Mise au point d’un nouveau médicament amélioré pour dissoudre les caillots sanguins
En bref ...
Un nouveau médicament qui dissout les caillots chez la souris plus vite que les médicaments actuels pourrait mener à un médicament plus efficace pour les patients.
Les chercheurs de la Société canadienne du sang ont récemment étudié ce problème sous un angle nouveau. Au lieu de mettre au point un meilleur rt-PA, ils ont cherché d’autres molécules entourant le caillot qui aident à le dissoudre. Ils ont découvert qu’une molécule contribuant à la formation de caillots, le facteur Xa (FXa), pouvait également aider à les dissoudre. Cette fonction inverse se déclenche quand le FXa lié au caillot est modifié par des enzymes entourant le caillot. L’activité thrombolytique du FXa est donc localisée près du caillot auquel il est lié au lieu de se produire dans tout le corps. Ainsi, un médicament à base de FXa pourrait ne pas provoquer de saignements internes comme le rt-PA.
Comment les chercheurs ont-ils procédé?
Pour prolonger les propriétés thrombolytiques du FXa, les chercheurs ont mis au point un médicament appelé « Xai-K » en liant chimiquement le FXa à une petite molécule synthétique de leur invention.
Pour vérifier l’efficacité thrombolytique du Xai-K, ils ont mesuré sa capacité d’accroître l’activité de dissolution de caillots du rt-PA. Ils ont examiné la dissolution des caillots après l’ajout de Xai-K aux caillots formés en éprouvette ou l’administration à une souris chez laquelle un caillot avait été provoqué dans l’artère carotide. Afin de déterminer le risque d’hémorragie, ils ont prélevé du sang de la souris traitée et recherché l’activation de la plasmine ailleurs dans le corps. Pour évaluer les propriétés anticoagulantes du Xai-K, les chercheurs ont mesuré le délai de formation d’un caillot dans deux modèles de souris en hémorragie ayant été traitées ou non au moyen du Xai-K.
Quelles sont les conclusions de l’étude?
- Le Xai-K favorise la production de plasmine par le rt-PA pour aider à dissoudre les caillots
- Le traitement concomitant au moyen d’une faible dose de Xai-K a permis de réduire de plus de 97 % la dose de rt-PA nécessaire pour dissoudre complètement un caillot chez des souris.
- Administrée séparément, une plus forte dose de Xai-K a dissous les caillots chez les souris plus rapidement que le rt-PA.
- À l’inverse des souris traitées uniquement au moyen du rt-PA, celles traitées au moyen du Xai‑K ne présentaient pas de signe d’activité thrombolytique dans tout le corps.
- Dans un modèle de souris en hémorragie, le Xai-K a également agi comme anticoagulant en ralentissant la formation de caillots.
Comment utiliser les résultats de cette étude?
Au cours des trois dernières décennies, les patients souffrant d’une maladie du cœur ou d’un AVC n’ont guère observé de progrès dans le développement d’un médicament plus sûr et efficace pour dissoudre les caillots et restaurer le flux sanguin. Cette étude instaure une approche novatrice qui permet d’éviter les effets nocifs du rt-PA.
La recherche, qui est prometteuse, a été réalisée sur des modèles de petits animaux. Il faudra faire des essais sur des animaux plus gros et des humains. Si l’on constate que le Xai-K fonctionne de la même manière chez les humains, il pourrait remplacer l’actuelle bithérapie (rt-PA et anticoagulant). De plus, des essais cliniques seraient nécessaires pour déterminer si le Xai-K est un médicament sûr et efficace pour dissoudre les caillots chez les humains. À cette fin, des brevets ont été délivrés pour ce médicament sur les grands marchés mondiaux (États-Unis et Europe).
D’autres études sont en cours pour déterminer si les caillots résistants au rt-PA seul réagissent au traitement par le Kai-K, utilisé seul ou avec le rt-PA. Si les essais cliniques du Xai-K donnent de bons résultats, il pourrait s’agir d’un traitement révolutionnaire pour dissoudre les caillots de sang. Ce médicament mettrait dès lors fin à un problème qui persiste depuis plusieurs décennies en offrant un moyen de surmonter l’effet secondaire dangereux du rt-PA, soit l’hémorragie.
À propos de l’équipe de recherche
La recherche a été menée dans les laboratoires d’Ed Pryzdial, de Christian Kastrup et de William Sheffield. M. Pryzdial est chercheur à la Société canadienne du sang, directeur associé du Centre de recherche transfusionnelle et professeur clinique au département de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université de Colombie-Britannique. M. Kastrup est professeur adjoint au département de biochimie et de biologie moléculaire à l’Université de Colombie-Britannique. M. Sheffield est directeur associé et chercheur principal à la Société canadienne du sang et professeur au département de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université McMaster. Scott Meixner et Kimberly Talbot sont adjoints de recherche dans le laboratoire de M. Pryzdial au Centre de recherche transfusionnelle, tandis que James Baylis et Frank Lee sont étudiants de cycle supérieur faisant partie respectivement des groupes de recherche de MM. Pryzdial et Kastrup.
Le contenu du présent concentré de recherche est tiré de la publication suivante
[1] Pryzdial ELG, Meixner SC, Talbot K, Eltringham-Smith LJ, Baylis JR, Lee FMH, Kastrup CJ, Sheffield: Thrombolysis by chemically modified coagulation factor Xa. JThrombHaemost 2016; 14:1844-1854
Acknowledgements: Cette étude a été financée par des subventions attribuées sur concours par la Fondation des maladies du cœur du Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada et a bénéficié du financement pour infrastructures de la Société canadienne du sang, elle-même financée par le gouvernement fédéral (Santé Canada) et les ministères provinciaux et territoriaux de la Santé. Les opinions exprimées ici ne reflètent pas nécessairement celles des gouvernements fédéral, provinciaux ou territoriaux du Canada. La Société canadienne du sang remercie les donneurs de sang qui ont permis de mener cette étude. Le présent Concentré de recherche a été préparé par Rolinda Carter, étudiante de cycle supérieur faisant partie du groupe de recherche de M. Pryzdial.
Mots-clés : facteur Xa, Xai-K, caillots sanguins, dissolution thérapeutique des caillots, plasmine, activateur tissulaire du plasminogène
Vous voulez en savoir plus? Communiquez avec Ed Pryzdial par courriel à ed.pryzdial@blood.ca
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Le bulletin concentré de recherche est un outil de mobilisation des connaissances élaboré par le Centre d’’innovation de la Société canadienne du sang.
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